Nouveaux antibiotiques anti cancers ?
La course aux armements soutenue par des rivalités étatiques s’est accélérée dès le début du 20 ème siècle avec des leaders dominants tels que l’Empire Britannique et sa puissance rivale allemande qui ont animé la scène de la Première guerre mondiale.
Cette surenchère guerrière aboutira a une seconde guerre au cours de laquelle, les cuirassiers allemands rivaliserons avec les Nations alliées.
La naissance de l’arsenal thérapeutique : les chimiothérapies
L’incident de Bari, Italie 2 décembre 1943 au cours de la Seconde guerre mondiale va marquer le cours de l’Histoire. Les chasseurs allemands bombarderont un navire allié transportant un gaz de combat, le gaz moutarde. Les personnes intoxiquées se retrouveront avec de nombreux problèmes de santé sévères dont une déplétion de cellules sanguines. Expérimentalement, ce gaz moutarde causera la dissolution d’un lymphosarcome : C’est le prélude à l’oncothérapie moderne.
D’un chaos naitra une thérapeutique oncologique : les moutardes azotées, démarrage des chimiothérapies anticancéreuses qui viendront compléter la chirurgie et la radiothérapie déjà pratiquée mais à laquelle certaines tumeurs montraient de la résistance.
Les moutardes azotées tels que le cyclophosphamide ( Endoxan*), sont des cytotoxiques, c’est-à-dire des poisons cellulaires. Leur toxicité dépend de la dose administrée. Dans cette période, on démontrera également que les combinaisons toxiques sont plus efficaces à annihiler les cellules cancéreuses que des monothérapies. Puis dans les années 1970, le concept de chimiothérapie adjuvante fait son apparition dans le but d’éliminer les micro métastases.
Malgré ce chemin parcouru, dès les années 50, on découvre des limites . En 1949, Cornelius Rhoades, célèbre pour avoir mené des expérimentations « spéciales » à Puerto Rico et pour avoir été le 1er directeur de Memorial Solan Kettering Cancer center ( USA) déclarait que la chimiothérapie n’est pas la panacée dans un rapport sur la valeur des moutardes azotées présenté au Committee on Growth of the National Research Council, USA « qui avait commandé une étude clinique avec ces drogues à la fin de la seconde guerre.
La chimiorésistance s’explique par l’hétérogénéité tumorale : les tumeurs comportent des cellules à des stades différents, aux comportement différents. Et les cellules souches qui sont peu sensibles aux cytotoxiques.
A partir de la fin des années 70, l’élan qui avait soutenu la recherche sur ces arsenaux chimiques commence à faiblir.
Les chimiothérapies antibiotiques
Ces constats ont probablement stimulé le développement d’autres molécules toxiques comme celles issues de métabolites microbiens :
En 1962, la Bléomycine est produite à partir d’une bactérie appelée Streptomyces verticilles. Elle est toujours utilisée au cours du traitement de la maladie de hodgkin et des tumeurs de testicule.
C’est aussi le cas de la Doxorubicine, chef de file de la grande famille des anthracyclines, dérivé d’une bactérie appelée actimomyces. Sa coloration rougeâtre caractéristique la fait reconnaitre à ceux qui ont été traités pour des cancers du sein, leucémies, lymphomes, sarcomes… Cet antibiotique avait démontré une importante activité anti bactérienne, mais son destin s’est orienté en cancérologie tant il était toxique pour les cellules.
La plupart des antibiotiques couramment utilisés pour traiter des infections ont une activité anti proliférative in vitro , car ils peuvent avoir une action sur les mitochondries, l’ADN, Inhiber la production des protéines cellulaires… C’est le cas de :
- la pénicilline
- les céphalosporines
- la clindamycine
- le chloramphénicol désormais retiré du marché.
Les plantes, à l’instar des microbes, aussi savent produire des substances qui peuvent être toxiques. De la douce Pervenche de Madagascar, il a été tiré une chimiothérapie appelée vincristine, et de l’if, les taxanes…
A la fin des années 80, la course aux chimiothérapies antibiotiques s’essouffle avec l’essor des thérapies ciblées et de l’immunothérapie et aussi parce que comme leurs prédécesseurs chimiques, elles montreront les mêmes limites en plus d’un impact péjoratif sur la diversité de notre flore qui est délétère en cancérologie en particulier.
Novum armamentarium oncologicum avec les anti helminthes?
Depuis quelques années et surtout depuis la crise virale, la course aux chimiothérapies antibiotiques semble relancée. L’histoire ferait-elle un Saltus arrière ?
Après les antibactériens, c’est le tour des anti-helminthes et insecticides.
Le lévamisole
Les oncologues avaient déjà bien connus le Levamisole, pas ceux de ma génération car ce médicament posait déjà de sérieux problèmes. Il a été retiré du marché dans les années 2000 par la Food and Drug administration (FDA) et l’Agence Européenne du Médicament (EMA) en raison d’une toxicité marquée sur les globules blancs ( agranulocytose) et des cas de leuco encéphalopathie.
Il a été recommandé dans les mélanomes et les cancers du colons dans la cadre du protocole 5FU-levamisole. il n’est plus utilisé que dans des conditions de surveillance stricte hospitalière dans certains cas de syndrome néphrotique.
C’est un dérivé imidathiazolé utilisé en médecine vétérinaire comme anti parasitaires contre les vers intestinaux.
Ivermectine, mais encore…
Est aussi un anti helminthe et insecticide qui agit en perturbant le système nerveux des insectes ( les canaux à glutamates). Il a une action contre les filaires et est utilisé dans le traitement de l’onchocercose ou cécité des rivières sévissant dans certaines régions en Afrique, Moyen Orient et Amérique Latine. Sa toxicité est dépendante de la dose. Elle peut également être toxique chez les mammifères. C’est un médicament qui perturbe également la fonction mitochondriale.
C’est en 2016 que démarre sa tentative de repositionnement en anti cancéreux après des études in vitro, à coté qu’une kyrielle d’autres substances, metformine, thalidomide, statines , Beta bloqueurs…. « Old wine in new bottles » : pour l’instant il n’y a pas de données cliniques suffisantes permettant de préciser son efficacité et sécurité d’emploi.
Le fenbendazole
Est un autre anti helminthe à large spectre utilisé en médecine vétérinaire qui a gagné en popularité dans les médias sociaux sans une base d’expérimentations suffisante. Il n’est pas approuvé ni par l’EMA, ni la FDA. C’est une substance qui a la capacité d’inhiber les microtubules, matériel qui sert pendant la division cellulaire. Il agit comme la vincristine, chimiothérapie anticancéreuse issue de notre belle Pervenche de Madagascar avec une toxicité potentielle et des cas publiés de baisse des globules blancs et toxicité hépatique.
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Cancer, microenvironnement tumoral et réparation cellulaire
Cette course aux armes anti cellules cancéreuses, ne doit pas nous faire oublier que le cancer est une mosaïque avec des cellules cancéreuses, pic de l’iceberg et un microenvironnement.
Le fait de cibler les cellules cancéreuses est la stratégie balistique qui a été adoptée depuis près de 50 ans avec les résultats que nous observons aujourd‘hui. La donne a changé avec le développement de l’immunothérapie qui cible les cellules immunitaires présentes dans l’environnement des cellules cancéreuses .
Et la réflexion se tourne de plus en plus vers ce microenvironnement tumoral et en particulier, les cellules immunitaires. La connaissance de la mitochondrie se développe et on comprend de mieux en mieux son rôle dans la survenue des maladies chroniques et du cancer. Mitochondries sans lesquelles il n’y a pas de réparation tissulaire possible ni de retour à l’homéostasie.
Les Anti-X, quel que soit X, ne détruisent que le sommet de l’iceberg.
Ils ne réparent pas le microenvironnement tumoral.
Bibliographie
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